אכונדרופלזיה הינה הדיספלזיה (חריגה בגדילה) השלדית הנפוצה ביותר הגורמת לקומה נמוכה לא פרופורציונלית המאופיינת בריזומליה. החולים סובלים ממקרוצפליה (ענקות ראש), היפופלזיה (תת-שגשוג) של מרכז הפנים וסיכוי מוגבר למוות פתאומי כתוצאה מדום נשימה חסימתי בשינה בינקות והיצרות של נקב העורף כך שתוחלת החיים של חולי אכונדרופלזיה קצרה בכ-10 שנים בהשוואה לאוכלוסייה הכללית ^1–4.

אכונדרופלזיה הינה מחלה אוטוזומלית דומיננטית שגורמת לפעילות יתר של Fibroblast Growth Factor Receptor 3 (FGFR3) . בכ- 80% מהמקרים מדובר על מוטציה הורית חדשה de-novo אשר מקושרת לגיל האב ושכיחותה באוכלוסיה מוערך בכ- 1:25,000-30:000 לידות.

עד לאחרונה הטיפול הקיים אפשר טיפול תומך וסימפטומי של המחלה, אולם לא היה טיפול מכוון לפתופיזיולוגיה של המחלה.

אכונדרופלזיה הינה מחלה רב-מערכתית הפוגעת בכלל מערכות הגוף, גורמת לסיכון מוגבר של מוות פתאומי בשל דום נשימה בינקות ומוות קרדיווסקולרי באנשים בוגרים, ופוגעת קשה באיכות החיים שלהם. חולים עם אכונדרופלזיה נאלצים להתמודד בעולם שאיננו מותאם ומונגש לחולים נמוכי קומה כך שפעולות בסיסיות הופכות לקשות ואף בלתי אפשריות עבורם. מחקרי איכות חיים QoL)) הדגימו ציוני QoL נמוכים יותר בהשוואה לאנשים בגובה ממוצע. אחוז גבוה של אנשים עם דיספלזיות שלדיות סובלים מכאב המשפיע על הניידות, שינה, עבודה, מצב רוח וההנאה מהחיים. הכאב הולך וגובר עם הגיל וכ- 40% מהאנשים הבוגרים עם אכונדרופלזיה סובלים מכאב בינוני או חמור. כמו כן נמצאה קורלציה בין קומה נמוכה ליכולת גופנית פחותה, ירידה בעצמאות ובצורך לאדם המסייע בפעולות בסיסיות כמו היגיינה אישית ולבישת בגדים. בנוסף נמצא קשר בין קומה נמוכה לירידה בבריאות הנפשית כך שאחוז ניכר מאנשים עם דיספלזיה סקלטלית סובלים מחוסר ביטחון, דיכאון וחרדה^6,7.

אבחון

נעשה לרוב בלידה או בשלבים מוקדמים של הינקות, אולם החשד יכול לעלות כבר בשלבי ההיריון המאוחרים ע"י הדמיות האולטראסאונד. הדיאגנוזה לרוב מתבססת על צילומי רנטגן, הסימנים הקליניים שפורטו לעיל ובדיקה מולקולרית.

סימפטומים

מוטציה בגן FGFR3 פוגעת בהתגרמות של העצמות וכתוצאה מכך משפיעה על הגדילה של עצמות ארוכות (אנדוכונריאליות), אשר מהן מורכב 90% מהשלד, ועצמות ממברנליות (שטוחות), אשר נמצאות בעיקר בגולגולת. בנוסף הפתולוגיה של המחלה יכולה לגרום להיצרויות של הפורנום מגנום (נקב העורף) וחוט השידרה, שנצפות כבר בגיל הינקות. היצרויות אלו עלולות להביא לסיבוכים מורכבים, ביניהם, דחיקה של חוט השידרה באזורים שונים, לחץ על העורק החולייתי, תסמינים נשימתיים ונוירולוגיים שונים בחומרתם אשר יכולים להביא לדום נשימה ומוות פתאומי בינקות ^1,2,8.

כ- 70% מחולי אכונדרופלזיה סובלים מכאבי גב כתוצאה מהקימורים שנוצרים בעמוד השידרה מה שיכול להביא גם להשלכות נוירונליות חמורות כדוגמת עקצוצים ואיבוד תחושה, חולשה כללית, היפוטוניה, שיתוק ואי שליטה על סוגרים^1,2,9.

כאמור, אכונדרופלזיה הינה דיספלזיה שלדית הגורמת לקומה נמוכה. בעוד שקצב הגדילה הממוצע בילדים (בגילים 0-16 שנים) באוכלוסייה הכללית עומד על כ 7-9 ס"מ/בשנה, קצב הגדילה של ילדים עם אכונדרופלזיה עומד על כ- 5 ס"מ/בשנה, כך שבבגרותם הם נמוכים בכ- 5-7 סטיות תקן מתחת לאוכלוסייה הכללית והגעה לגובה בוגר ממוצע של 131 ס"מ ו- 124 ס"מ לגברים ולנשים בהתאמה בהשוואה ל- 176 ס"מ ו- 163 ס"מ באוכלוסייה הכללית^1,2,5.

השינויים השלדיים בחולי אכונדרופלזיה המתבטאים בריזומליה המאופיינת בקיצור הסגמנטים הפרוקסימליים של הגפיים משפיעים גם על היציבה והתנועתיות בחולים אלו. בעת הגעה לגובה הבוגר, הרגליים קצרות בכ- 50% והידיים בכ- 35% בהשוואה לאוכלוסייה הכללית^2,10.

כ- 40% מהילדים עם אכונדרופלזיה סובלים מברכיים מעוקלות (Genu varum) מה שמקשה על התנועתיות ומגביר את כאבי הגב מהם סובלים חולי אכונדרופלזיה. כמו כן, לחולים אצבעות קצרות בצורת קלשון ללא הבדלי אורך בין האצבעות השונות וללא הפרדה בין האמה והקמיצה, דלקות חוזרות באוזניים שעלולות להוביל לירידה בשמיעה ובעיות דנטליות המצריכות לעיתים התערבות ניתוחית³.

טיפול

הטיפול באכונדרופלזיה הינו טיפול סימפטומטי, הן בבעיות האוזניים, בסטנוזיס של הפורמן מגנום או של עמוד השידרה, בבעיות הנשימה ובבעיות הדנטליות כפי שפורטו לעיל. מטרת הטיפולים השונים הינה לשפר את התוצאים הקליניים ואת איכות החיים (QoL) של המטופלים , ביניהם:

• ניתוח דקומפרסיה תת עורפית לטיפול בסטנוזיס צברביקומודולרי
• התערבויות כירורגיות להורדת הלחץ כתוצאה מהידרוצפלוס
• ניתוחי עמוד שידרה בשל סטנוזיס לומברי
• ניתוחים להארכת גפיים
• ניתוחים לתיקון עיוותים ועקמומיות ברגליים.
• ניתוחי כפתורים בעקבות דלקות אוזניים חוזרות
• ניתוחים אורתודנטים שונים בעקבות ליקויי השיניים
• טיפולים שונים להתמודדות עם בעיות הנשימה והפסקות נשימה בשינה כגון ניתוחי אדונואידים ושקדים, שימוש בחמצן ו CPAP ובמקרי קיצון טרכאוסטומיה (פיום קנה).

 

הגישה הטיפולית העיקרית כיום לקומה נמוכה הינה ניתוחים להארכת גפיים. דעות המומחים בנוגע לניתוחי הארכת גפיים חלוקות בשל שיעור סיבוכים גבוה ביניהם זיהומים, דיסלוקציה של מפרקים וסטייה בציר התנועה. הניתוח הינו הליך ארוך ומתמשך המלווה בכאבים רבים וחזקים, הכולל שבירת העצם, מקבעים חיצוניים ופנימיים ובמרבית המקרים ניתוחים חוזרים. הניתוחים נעשים בדר"כ בגילאים צעירים (לפני גיל 10) לפני הסגירה של לוחיות הגדילה^11,12.

אטיולוגיה

אכונדרופלזיה נגרמת כתוצאה ממוטציה בגן FGFR3 אשר מקודד לרצפטור טרנס-ממברנלי המצוי בתאי כונדרוציטים ואוסטאובלסטים. המוטציה גורמת להפעלה מוגברת של הרצפטור FGFR3 המעביר סיגנל המעכב פרוליפרציה ודיפרנציאציה של תאי הכונדרוציטים הנמצאים בלוחיות הגדילה.

C-type natriuretic peptide (CNP) הינו פפטיד הנוגד את הפעילות המעכבת של FGFR3, ע"י קישור לרצפטור NPRB שעל תאי הכונדרוציטים והפעלת מסלול אותות המונע את הסיגנל האינהיביטורי המועבר דרך FGFR3. אצל אנשים עם אכונדרופלזיה, הפעילות של CNP איננה מצליחה לגבור על העיכוב המועבר ע"י FGFR3 כתוצאה מהמוטציה¹⁶.

לביטויים הקליניים של אכונדרופלזיה יכולה להיות השפעה שלילית מהותית על איכות החיים בהיבטים רבים, כולל תחומים פיזיים, חברתיים, רגשיים ותפקוד בית ספר/עבודה. לעתים קרובות החולים אינם מסוגלים לבצע באופן עצמאי פעולות כגון הליכה למרחקים ארוכים, הלבשה, רחצה, בישול ועבודות בית. חולים רבים עלולים לחוות את 'פרדוקס הנכות', תופעה הגורמת לחולים עם מוגבלות להמעיט בהשפעת מצבם בהשוואה לאוכלוסיות בריאות, עקב כך שמעולם לא חוו חיים ללא המחלה המדוברת מה שמצביע על כך שתוצאות איכות החיים צפויות להיות נמוכות מאלה שדווחו בספרות. מחסומים חברתיים הם גורם מרכזי להפחתת איכות החיים באכונדרופליזיה. החולים מתקשים לעתים קרובות באינטראקציה עם אנשים, חווים עומס פסיכולוגי ורגשי גבוה וסובלים מביטחון עצמי ירוד, דיכאון וחרדה. חולים עם אכונדרופלזיה מתקשים ללכת מרחקים ארוכים או לעלות מדרגות בשל הקומה הנמוכה, הדיספרופורציה של הגוף ושאר הסיבוכים האורתופדיים מהם סובלים מה שיכול להוביל להסתמכות על עזרי הליכה שונים. בנוסף, הכאבים הרבים מהם סובלים החולים גוברים עם הגיל, מביאים לאיכות חיים ירודה ומקושרים לירידה משמעותית ברווחה הרגשית של החולים^7,18,19. כמו כן, גם לבני המשפחה ולמטפלים בחולים עם אכונדרופלזיה יש איכות חיים נמוכה יותר מהאוכלוסייה הכללית. הטיפול בחולים משפיע על הבריאות הפיזית, הרווחה הרגשית וחיי היומיום של המטפלים ומשפחות. בעקבות האבחנה של ילדים עם אכונדרולזיה, הורים מדווחים לעתים קרובות על תחושת דאגה, הלם, אבל, כעס והכחשה, אשר משפיעים על רווחה פסיכולוגית^20,21.

1. Ireland, P. J. et al. Optimal management of complications associated with achondroplasia. Appl Clin Genet 7, 117–125 (2014).
2. Pauli, R. M. Achondroplasia: a comprehensive clinical review. Orphanet Journal of Rare Diseases 14, 1 (2019).
3. Fredwall, S. O. et al. Current knowledge of medical complications in adults with achondroplasia: A scoping review. Clinical Genetics 97, 179–197 (2020).
4. Wynn, J., King, T. M., Gambello, M. J., Waller, D. K. & Hecht, J. T. Mortality in achondroplasia study: A 42-year follow-up. American Journal of Medical Genetics Part A 143A, 2502–2511 (2007).
5. Merker, A. et al. Development of body proportions in achondroplasia: Sitting height, leg length, arm span, and foot length. American Journal of Medical Genetics Part A 176, 1819–1829 (2018).
6. Masaki Matsushita. Long term health-related quality of life in patients with achondroplasia and hypochondroplasia. (2018).
7. Matsushita, M. et al. Physical, Mental, and Social Problems of Adolescent and Adult Patients with Achondroplasia. Calcif Tissue Int 104, 364–372 (2019).
8. Karol, L. A. Spinal Deformity in Children With Achondroplasia. Spine Deform 1, 107–113 (2012).
9. Dhiman, N. et al. Factors associated with health-related quality of life (HRQOL) in adults with short stature skeletal dysplasias. Qual Life Res 26, 1337–1348 (2017).
10. Hoover-Fong, J., McGready, J., Schulze, K., Alade, A. Y. & Scott, C. I. A height-for-age growth reference for children with achondroplasia: Expanded applications and comparison with original reference data. American Journal of Medical Genetics Part A 173, 1226–1230 (2017).
11. Hoover-Fong, J. et al. Health Supervision for People With Achondroplasia. Pediatrics 145, e20201010 (2020).
12. Hosny, G. A. Limb lengthening history, evolution, complications and current concepts. Journal of Orthopaedics and Traumatology 21, 3 (2020).
13. Miccoli, M., Bertelloni, S. & Massart, F. Height Outcome of Recombinant Human Growth Hormone Treatment in Achondroplasia Children: A Meta-Analysis. HRP 86, 27–34 (2016).
14. Harada, D. et al. Final adult height in long-term growth hormone-treated achondroplasia patients. Eur J Pediatr 176, 873–879 (2017).
15. Thomas Hertel, N. et al. Growth hormone treatment in 35 prepubertal children with achondroplasia: A five-year dose-response trial. Acta Paediatrica 94, 1402–1410 (2005).
16. Horton, W. A., Hall, J. G. & Hecht, J. T. Achondroplasia. The Lancet 370, 162–172 (2007).
17. Ornitz, D. M. & Legeai-Mallet, L. Achondroplasia: Development, pathogenesis, and therapy. Developmental Dynamics 246, 291–309 (2017).
18. Alade, Y. et al. Cross-sectional assessment of pain and physical function in skeletal dysplasia patients. Clinical Genetics 84, 237–243 (2013).
19. Albrecht, G. L. & Devlieger, P. J. The disability paradox: high quality of life against all odds. Social Science & Medicine 48, 977–988 (1999).
20. Gollust, S. E., Thompson, R. E., Gooding, H. C. & Biesecker, B. B. Living with achondroplasia in an average-sized world: An assessment of quality of life. American Journal of Medical Genetics Part A 120A, 447–458 (2003).
21. Hill, V., Sahhar, M., Aitken, M., Savarirayan, R. & Metcalfe, S. Experiences at the time of diagnosis of parents who have a child with a bone dysplasia resulting in short stature. American Journal of Medical Genetics Part A 122A, 100–107 (2003).